【澤菲】鹽酸吉西他濱,細胞周期特異性抗代謝類藥物

    藥物名稱：鹽酸吉西他濱 gemcitabine hydrochloride

    商品名：澤菲

    藥物類別：抗代謝藥

    分子式成分：2-脫氧-2，2-鹽酸二氟脫氧胞苷（β-異構體）

    藥理毒理：

     本品是細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，即S期細胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進展；它對各種培養的人及鼠腫瘤有明顯的細胞毒活性，其抗癌活性與抗藥的方式有關，如每天給藥會導致動物死亡，而抗癌活性很少，當每3～4d給1次藥，在非致死量時，對鼠的多種腫瘤均有很好的抗癌活性。吉西他濱作為一種前藥在細胞內是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉化成下列代謝物：吉西他濱一磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP）其中dFdCDP和dFdCTP為活性產物。dFdCDP抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少了DNA合成的修復所需的脫氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆轉了脫氧苷激酶正常的負反饋抑制，導致dFdCTP更多的積聚。同時dFdCDP抑制了dCTP誘導的脫氧胞氨酶對dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP轉化成活性代謝物dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫氨酶，從而使更多的dFdCMP轉化成活性代謝物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP則與dCTP競爭結合進入DNA鏈，插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點，并允許鳥苷與其配對,吉西他濱分子就被此鳥苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修復，然后DNA鏈合成停止，進而DNA斷裂、細胞死亡。

    臨床評價：

     非小細胞肺癌的罹患率約占全部肺癌的75%～80%，采用本品單一藥物或合并其他藥物治療無法手術的非小細胞肺癌時，整體反應率為14%～58%，如果單獨使用本品，約18%～26%的患者會呈現客觀的療效反應，反應期為3.3～12.7月,存活期中數為6.2～12.3月;本品并用順鉑的療效更好,反應率為26%～54%,存活期中數為10.4～15.4月,某些研究治療1年后仍有35%～61%的患者存活,非小細胞肺癌的主要疾病癥狀如咳嗽、吐血、肋膜積水，改善率為22%～89%。此外，由第一軍醫大學南方醫院、上海醫科大學腫瘤醫院、北京協和醫院等5家醫院組成的臨床研究協作組，對本品治療非小細胞肺癌的療效及毒性進行驗證，共入選69例非小細胞肺癌患者，分為本品單藥治療組（21例）與本品全并順鉑治療組（48例），研究結果表明：西吉他濱單藥治療組中19例能評價療效，6例獲PR（31.5%）,總緩解率31.5%,中位存活期為4.4月。本組病例不良反應輕微,僅5%患者發生Ⅲ度的白細胞下降及惡性嘔吐。對照組中41例可評價療效，23例獲PR（56.1%）,總緩解率56.1%中位存活期8.8月,主要不良反應為骨髓抑制和惡性嘔吐,約1/3患者分別Ⅲ～Ⅳ度的惡性嘔吐和骨髓抑制。據國外報道，除非小細胞肺癌之外，吉西他濱還對胰腺癌呈現客觀的療效。在一項與胰腺癌相關的研究中，以臨床效益反應作為主要的療效指標。當患者持續4周以上出現1種以上的臨床改善（疼痛程度降低一半以上、止痛劑使用減少一半以上，日常生活能力與體重增加）且其他項目都沒有再惡化時，即被認為具備臨床效益反應。該研究以吉西他濱（G組）或氟尿嘧啶（F組）做為第一線治療，兩組各63例。符合上述標準之臨床效益反應者，G組有14例（22%），F組有3例（5%）。中數存活期G組為6個月，F組為4個月。1年以后，G組有18%的患者存活，F組只有2%的患者存活。

    藥 動 學：

     本品在靜注后，很快分布到體內各組織，輸注時間越長，分布體積就越廣、越深入，半衰期也就越長。在短時間的輸注下，本品的t1/2約為32～94min；在結束輸注5min內，本品的血漿峰濃度為3.2～45.5μg/ml;本品僅有少數與蛋白質結合，能被胞苷脫氨酸在肝臟、腎、血液和其他組織中快速、完全的代謝，只有不到10%的原藥與代謝物從尿中排泄；它的總清除率為29.2～92.2L/(h.m2)與性別、年齡有關（個體差異為52.2%）。

    適 應 證：非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實體腫瘤。

    不良反應：

     ①血液系統：有骨髓抑制作用，可出現貧血、白細胞降低和血小板減少。

     ②胃腸道；約2/3的患者出現肝臟轉氨酶異常，多為輕度、非進行性損害；約1/3的患者出現惡心和嘔吐反應，20%的患者需要藥物治療。

     ③腎臟：約1/2的患者出現輕度蛋白尿和血尿，有部分病例出現不明原因的腎衰。

     ④過敏：約25%的患者出現皮診，10%的患者出現瘙癢，少于1%患者可發生支氣管痙攣。

     ⑤其他：約20%的患者有類似于流感的表現；水腫/周圍性水腫的發生率約30%；脫發、嗜睡、腹瀉、口腔毒性及便秘發生率則分別為13%，10%，8%，7%和6%。

    用法用量：

    ①成人使用本品推薦劑量為1000mg/m2，靜脈滴注30min，1次/周，連續3周，隨后休息1周，每4周重復1次，依據患者的毒性反應相應減少劑量。

    ②65歲以上的高齡患者也能對品很好耐受，不需要調整劑量。

    注意事項：

    ①對本藥過敏的患者禁用。

    ②孕婦及哺乳期婦女避免使用。

    ③肝、腎功能損害的患者應慎用。

    ④與其他抗癌藥配伍進行聯合或者序貫化療時，應考慮對骨髓抑制作用的蓄積。

    ⑤滴注藥物時間的延長和增加用藥頻率可增大藥物的毒性，需密切觀察，包括實驗室的監測。

    ⑥本品可引起輕度困倦，患者在用藥期間應禁止駕駛和操縱機器。

    規  格：0.2g/支

    生產單位：江蘇豪森藥業　　　　　　　

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